2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü

Bu yılki Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü kazanan William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza tarafından yapılan keşifler, yaşamın en önemli evrimsel süreçlerinden birinin mekanizmasını ortaya koyuyor. 

Hücrelerin değişen oksijen seviyesini nasıl algıladıklarını ve bu seviyelere nasıl adapte olduklarını keşfetti. Yaptıkları çalışmalar ile değişken oksijen seviyelerine cevap olarak, hücrelerin genlerinin aktivitesini düzenleyen moleküler makineleri tanımladılar.

Hayvanlar, aldıkları gıdayı enerjiye dönüştürebilmek için oksijene ihtiyaç duyarlar. Oksijenin bu temel önemi yüzyıllar boyunca bilinmektedir ancak hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişimlere nasıl uyum sağladıkları uzun zamandır bilinmemekteydi.

William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza, yaptıkları keşifler ile oksijen seviyelerinin hücresel metabolizmayı ve fizyolojik işlevi nasıl etkilediği sorusunun anlaşılması için büyük bir adım. Keşifleri ayrıca anemi, kanser ve diğer birçok hastalıkla mücadele için yeni stratejiler vaadediyor.

Oksijen

Oksijen (O2), dünya atmosferinin beşte birini oluşturur. Oksijen hemen hemen tüm hayvan hücrelerinde bulunan mitokondri tarafından gıdaların enerjiye dönüştürülmesinde kullanılır. 1931 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü alan Otto Warburg, bu dönüşümün enzimatik bir süreç olduğunu ortaya koymuştu.

Evrimsel süreç içerisinde, dokulara ve hücrelere yeterli miktarda oksijen sağlamak için birçok mekanizmalar gelişmiştir. Boynun her iki yanındaki büyük kan damarlarına bitişik karotid cisim, kanın oksijen seviyelerini algılayan özel hücreler içerir. Corneille Heymans, 1938’de Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü, karotid cisim yoluyla kandaki oksijen seviyesinin algılamasını ve doğrudan beyinle iletişim kurarak solunum hızımızı nasıl kontrol ettiğini göstererek almıştı.

HIF sahneye giriyor

Düşük oksijen seviyelerine (hipoksi) karotid cisim ile sağlanan adaptasyona ek olarak başka temel fizyolojik adaptasyonlar da vardır. Hipoksiye önemli bir fizyolojik cevap, kırmızı kan hücreleri üretiminin (eritropoez) artmasına neden olan eritropoietin hormonu (EPO) seviyelerinin yükselmesidir. Eritropoezisin hormonal kontrolünün önemi 20. yüzyılın başında zaten biliniyordu, ancak bu sürecin O2 tarafından nasıl kontrol edildiği gizemini korumaktaydı.

Gregg Semenza, EPO genini ve bu genin değişen oksijen seviyeleri ile nasıl düzenlendiğini incelemiştir. Gen modifiye fareler kullanılarak, EPO geninin yanında bulunan spesifik DNA segmentlerinin, hipoksiye verilen cevaba aracılık ettiğini göstermiştir. Sir Peter Ratcliffe de O2‘nin EPO geni ile ilişkisini araştırmış ve her iki araştırmacı da bu oksijen algılama mekanizmasının, sadece EPO’nun normalde üretildiği böbrek hücrelerinde değil, hemen hemen tüm dokularda mevcut olduğunu ortaya koymuştur.

Semenza, yaptığı çalışmalar ile bu cevaba aracılık eden hücresel bileşenleri tanımlamak için yaptığı çalışmalarda. Kültür ortamında üretilmiş karaciğer hücrelerinde, oksijene bağlımlı olarak bir DNA segmentine bağlanan bir protein kompleksi keşfetti. Bu komplekse hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) adını verdi. Daha sonra HIF kompleksini arındırmak için yoğun çabalar başladı ve 1995 yılında Semenza, HIF kodlayan genlerin tanımlanması da dahil olmak üzere bazı önemli bulgularını yayınlayabildi. HIF’in, HIF 1 alfa ve ARNT olarak adlandırılan iki farklı DNA bağlayıcı proteinden oluştuğu gösterildi. 

Beklenmedik bir ortak: VHL

Oksijen seviyeleri yüksek olduğunda, hücrelerde çok az HIF 1 alfa bulunur. Bununla birlikte, oksijen seviyeleri düşük olduğunda, HIF 1 alfa’nın miktarı yükselir ve böylece hem EPO genine hem de HIF baplayıcı DNA segmentine sahip olan diğer genlere bağlanır ve bunların düzenlemesini yapar (Şekil 1). 

Birçok araştırma grubu, normalde hızla çözünüp kaybolan HIF 1 alfa’nın hipokside bozulmaya karşı nasıl korunduğunu da göstermişti. Normal oksijen seviyelerinde proteazom adı verilen ve 2004 Kimya Nobel Ödülü’nü Aaron Ciechanover, Avram Hershko ve Irwin Rose’a verilmesini sağlayan hücresel bir makine HIF 1 alfa’yı indirger. Bu koşullar altında küçük bir peptid olan ubikuitin, HIF 1 alfa proteinine eklenir. Ubiquitin, proteazomdaki bozunmaya mahkum proteinler için bir etiket işlevi görür. Ancak ubikuitinin HIF 1 alfa’ya oksijene bağımlı bir şekilde nasıl bağlandığı hala bilinmeyen bir sır olarak kalmaya devam ediyordu.

Cevap beklenmedik bir yönden geldi. Semenza ve Ratcliffe aynı anda EPO geninin regülasyonunu araştırırken, William Kaelin Jr. de kalıtsal bir sendrom olan von Hippel-Lindau hastalığını (VHL hastalığı) araştırıyordu. Bu genetik hastalık, kalıtsal VHL mutasyonlarına sahip ailelerde bazı kanser riskini önemli ölçüde arttırmaktadır. Kaelin, VHL geninin kanser başlangıcını önleyen bir proteini kodladığını gösterdi. Kaelin ayrıca, fonksiyonel bir VHL geni içermeyen kanser hücrelerinin anormal derecede yüksek seviyelerde hipoksi ilişkili gen ifade ettiğini; ancak VHL geni kanser hücrelerine tekrar girdiğinde bu seviyelerin normale indiğini gösterdi. Bu, VHL’nin bir şekilde hipoksiye verilen yanıtları kontrol altına aldığını gösteren önemli bir ipucuydu. VHL’nin ubiquitin içeren proteinleri etiketleyen ve onları proteazomda bozulmalara işaret eden bir kompleksin parçası olduğunu gösteren birkaç ipucu da başka araştırma grubundan geldi. Ratcliffe daha sonra önemli bir keşif yaptı: VHL’nin fiziksel olarak HIF 1 αlfa ile etkileşime girebileceğini ve normal oksijen seviyelerinde HIF-1 alfa’nın bozunması için VHL’nin gerekli olduğunu gösterdi. 

Oksijen Dengesi

Birçok parça yerine oturmuş, ancak hala eksik olan, VHL ve HIF 1 αlfa arasındaki etkileşimin O2 seviyeleri ile nasıl düzenlediğinin anlaşılmasıydı. Çalışmalar, HIF 1 alfa proteinin VHL bağımlı bozulması için önemli olduğu bilinen bir bölgesi üzerinde odaklanmışt. 2001’de Kaelin ve Ratcliffe’nin eş zamanlı olarak yayınladığı iki makalesinde, normal oksijen seviyeleri altında, HIF 1 alfa üzerinde iki spesifik pozisyonda hidroksil gruplarının eklendiğini gösterildi (Şekil 1). Prolil hidroksilasyonu olarak adlandırılan bu protein modifikasyonu, VHL’nin HIF 1 alfa’yı tanımasını ve bağlamasını sağlıyor ve böylece normal oksijen seviyelerinde, oksijene duyarlı enzimler (prolil hidroksilazlar) tarafından HIF 1 alfa’nın bozulması kontrol ediliyor. Ratcliffe ve diğerleri tarafından yapılan daha fazla araştırma ile sorumlu prolil hidroksilazları da tanımladı. 2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görülen bu 3 araştırmacı sayesinde artık oksijen algılama mekanizması açıklandı ve nasıl çalıştığını gösterilmiş oldu.

Şekil 1. Oksijen seviyeleri düşük olduğunda (hipoksi), HIF 1 alfa, bozulmaya karşı korunur ve çekirdek içinde ARNT ile birleşir ve hipoksi ilişkili genlerdeki (1) spesifik DNA sekanslarına (HRE) bağlanır. Normal oksijen seviyelerinde ise HIF 1 alfa, proteazom (2) tarafından hızla bozulur. Oksijen, HIF l alfa’ya (3) hidroksil grupları (OH) ekleyerek bozunma işlemini düzenler. VHL proteini daha sonra, HIF l alfa’nın oksijen bağımlı bozulmasını düzenleyerek etki gösterir (4).

Kaynaklar ve İleri Okuma:

Osman Karakuş

Osman Karakuş

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD -Benim hayat amacım bir gökkuşağı çizmek. Bunu yapabilmek için kırmızı, turuncu, sarı, yeşil, mavi, lacivert ve mor kalemlere ihtiyaç var. Ama benim elimde sadece siyah kalem var. Bu yüzden ben de "Gökkuşağı nasıl çizilir"i yazmaya başladım.

Bunları da sevebilirsiniz

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir