Farmakoloji Temel İlkeleri – 1

Farmakoloji kimyasal maddelerin biyolojik sistemlerdeki sistemlerdeki etkisiyle ilgilenen bilgi birikimidir. Medikal farmakoloji ilaçların özellikle insanlarda hastalıkların önlenmesi, tanı ve tedavi ile ilgilenen alanıdır. Toksikoloji ise kimyasal maddelerin biyolojik sistemlerdeki istenmeyen etkileriyle ilgilenen farmakoloji alanıdır. Bu bölümde daha sonraki bölümlerde kıllanılacak temel ilkelerden söz edilecektir.

İlaçların Yapısı

Sıkça kıllanılan ilaçlar arasında iyonlar, peptid olmayan organik moleküller, küçük peptidler ve orıteinler, nükleik asitleri lipitler ve karbonhidratlar yer alır. Bazıları bitkiler ya da hayvanlarda bulunur ancak çoğu kısmen ya da tamamen sentetiktir.

A. Büyüklük ve Moleküler Ağırlık

İlaçlar 7 MW (Molecular Wight) ile 50.000 MW (Trombolitik enzimler, diğer proteinler) arasında değişir. Ancak ilaçların çoğunun MW’si 100 ile 1000 arasındadır. MW’si 100’den küçük olan ilaçlar çok seyrek olarak yeterince seçicilik gösterir, buna karşın MW 1000’den çok daha büyük olan ilaçlar genelde kötü emilir ve vücutta dağılımı kötüdür.

B. İlaç-Reseptör Bağları

İlaçlar resdeptörlere çeşitli kimyasal bağlarla bağlanır. Bunlar arasında çok güçlü kovalent bağlar (genellikle geri dönüşsüz bir etkiye neden olur), daha zayıf olan elektrostatik bağlar (örneğin; bir katyon ile bir anyon arasında) ve çok daha zayıf etkileşimlere yer alır (örneğin; hidrojen, VAN der Waals ve hidrofobik bağlar.)

İlaçların Vücut İçindeki Hareketi

Reseptörlerine ulaşıp biyolojik bir etki oluşturabilmek için bir ilaç molekülü (örneğin; bir benzodizepin sedatif) uygulandığı yerden (örneğin; gastrointestinal traktus) etki bölgesine (örneğin; beyin) ulaşmalıdır.

A. Permeasyon (Geçiş)

Permeasyon ilaç moleküllerinin biyolojik ortam içine ve bu ortamın içindeki hareketidir. Birkaç süreci içerir ve bunların en önemlileri şunlardır:

  1. Aköz Difüzyon: Aköz difüzyon moleküllerin sulu hücre dışı ve hücre içi boşluklar yoluyla hareketidir. Çoğu kapillerlerin membranlardaki küçük, suyla dolu delikler küçük protein boyutundaki moleküllerin kan ile damar dışı boşluk arasında aköz difüzyonuna izin verir. Bu, Fick kanınıyla yönetilen pasif biir süreçtir.
  2. Lipid Dizüfyonu: Lipid dizüfyonu moleküllerin membranlar ve diğer lipid yapılar yoluyla hareketidir. Aköz difüzyonda olduğu gibi bu da Fick kanınıyla yönetilen pasif bir süreçtir.
  3. Özel Taşıyıcılarla Taşınma: Membranlardan kolayca geçemeyen ilaçlar engellerden benzer endojen maddeleri taşıyan mekanizmalar yoluyla taşınabilirler. Çok sayıda böyle taşıyıcı tanımlanmıştır ve bunların çoğu ilaçların hareketinde ya da ilaç etkisi hedefleri olarak önemlidir. Aköz ve lipid difüzyonun tersine taşıyıcıyla taşınma Fick kanını ile yönetilmez ve kapasiteyle sınırlıdır. Bu taşıyıcıların seçiçi inhibitörlerinin klinik değeri olabilir, örneğin birkaç antidepresan amin nörotransmitterlerin salıverdikleri sinir uçlarına geri taşınmasını inhibe ederek etki gösterirler. Nefronda ürik asit, penisilin ve diğer zayıf asitlerin taşınmasını inhibe eden probenesid gut hastalığında barsakta ürik asit atılımını artırmak için kullanılır. Önceleri malign hücrelerde kanser ilaçlarına karşı direncin bir nedeni olarak tanımlanan p-glikoprotein taşıyıcı molekül ailesi gastrointestinal kanal epitelinde ve kan beyin bariyerinde belirlenmiştir. Amin nörotransmitterler (dopamin, norepinefrin, serotonin) ve başka transmitterler salıverildikten sorna transport molekülleri tarafından sinir uçlarına geri alınırlar.
  4. Endositoz/Pinositoz: Endositoz hücre membranları üzerindeki özelleşmiş bileşenlere (reseptörler) bağlanma ve daha sonra membranın bu bölgelerinin içe katlanması ve internalizasyon yoluyla oluşur. Sonuçta oluşan hücre içi vezikülün içeriği daha sonra hücrenin sitoplazmasının içine salıverilir. Endositoz çok büyük ya da yağda çözünemeyen kimyasal maddelerin hücrelere girmesine izin verir. Örneğin proteinler gibi büyük moleküller bu mekanizma ile hücre membranlarını geçebilirler. Vitanim B12 ve demir gibi daha küçük, polar maddeler özel proteinler ile birleşir (B12 intrinsik faktör ve demir transferrin ile) ve oluşan kompleksler bu mekanizma ile hücrelere girerler. Taşınması gereken maddenin bir membran reseptörü ile birleşmesi gerektiğinden endositotik taşıma çok seçiçi olabilir. Ekzositoz bunun tersi olan süreçtir yani membranla kapsüllenmiş olan materyalin hücrelerden dışarı atılmasıdır.
B. Fick Difüzyon Kanunu

Fick kanunu moleküllerin bir bariyerden hareketlerinin hızını öngörür; bu hızı hesaplamak için konsantrasyon gradiyenti (C1 – C2) ve ilaç için permeabilite katsayısı ve bariyer membranının alanı ve kalınlığı aşağıdaki şekilde kullanılır.

Hız = (C1 – C2) * (Permeabilite katsayısı / Kalınlık) * Alan

Bu denklem ilaç emiliminin ince barsak gibi yüzey alanı geniş olan organlarda mide gibi emilim alanları küük olan organlardan daha fazla olacağı anlamına gelmektedir. Dahası ilaç emilimi akciğer gibi membran bariyerleri ince olan organlarda deri gibi kalın bariyerli olanlardan daha hızlıdır.

C. İlaçların Su ve Yağda Çözünürlüğü

İdrarda ilaç atılımına uygulanan Henderson-Hasselbach ilkesi. İyonize olmayan form nefronun lipid bariyerlerinden kolayca difüze olabildiğinden bu form kan ve idrarda eşit konsantrasonlara ulaşabilir; tersine iyonize form bu kadar kolay difüze olmaz. Protonlanma kanda ve idrarda Henderson-Hasselbach denklemine göre oluşur. pKa 7.0 olan zayıf bir baz olan metamfetamin bu örnekte kullanılmıştır. Kan pH’sında protonlanmış formun her 1.0 mcmolü için protonlanmamış biçimden 0.4 mcmol olacaktır. Bu nedenle kandaki toplam konsantrasyon, protonlanmamış for 1.0 mcmol/L olduğunda 1.4 mcmol/L’dir. İdrarda pH 6.2da protonlanmamış, difüze olabilen formun her 1.0 mcmolü için difüze olamayan iyonize formun 10 mcmolü vardır. Bu nedenle toplam idrar konsantrasyonu (11 mcmol/L) kan konsantrasyonundan neredeyse 8 kat daha fazla olabilir.
  1. Aköz Difüzyon: Bir ilacın aköz çözünürlüğünün sıklıkla molekülük elektrostatik yükünün (iyonizasyon derecesi, polarite) bir fonksiyonudur çünkü su molekülleri iki kutuplu olarak davranırlar ve yüklü ilaç moleküllerine doğru giderek çevrelerinde bir su kabuğu oluştururlar. Aksine bir molekülün lipid çözünürlüğü yüküyle ters orantılıdır.
  2. Lipid Difüzyonu: Birçok ilaç zayıf asşt ya da zayıf bazdır. Böyle moleküller için ortamın pH’sı yüklü (iyonize) ya da yüklü olmayan (noniyonize) oranını belirler. İlacın pKa değeri ve ortamın pH’sı biliniyorsa iyonize haldeki moleküllerin oranı Henderson-Hasselback denklemi ile tahmin edilebilir. “Log (Protonlu form / Protonsuz form) = pKa – pH” “Protonlu” bir proton (bir hisrojen iyonu) ile birlikte anlamına gelir; bu denklem formu hem asitler hem de bazlar için geçerlidir.
  3. Zayıf Asitler ve Zayıf Bazların İyonizasyonu: Zayıf bazlar itonizedir ve bu nedenle protonlu olduklarında daha fazla polar olurlar ve suda çözünebilirler. Zayıf asitler iyonize değildir ve bu nedenle protonlı olduklarında suda daha az çözünürler. Henderson-Hasselbach deklemi klinikte farklı pH’daki kompartmanlarda ilacın dağılımını tahmin etmek ya da değiştirmek gerektiğinde önemlidir. Örneğin çoğu ilaç glomerülden serbest.e filtrelenir ama yağda çözünen ilaçlar tübüler idrardan hızla geri emilebilir. Bir hasta aspitin gibi zayıf bir ilacı aşırı dozda aldığında idrarı örneğin bikarbonat vererek alkalinleştirmek bu ilacın atılımını hızlandırabilir. Bunun sebebi zayıf asit olan bir ilacın alkalin çözeltile yükü, polar formuna çözünmesi ve bu formun renal tübülden kana kolaylıkla difüze olmasıdır. Aksine zayıf bir bazın atımı (örneğin pirimetamin, amfetamin) idrarı asitleştirerek örneğin amonyum klorid vererek hızlandırılabilir
Kaynak:
  • Katzung and Trevor Basic and Clinical Pharmacology 13th Edition
Osman Karakuş

Osman Karakuş

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD -Benim hayat amacım bir gökkuşağı çizmek. Bunu yapabilmek için kırmızı, turuncu, sarı, yeşil, mavi, lacivert ve mor kalemlere ihtiyaç var. Ama benim elimde sadece siyah kalem var. Bu yüzden ben de "Gökkuşağı nasıl çizilir"i yazmaya başladım.

Bunları da sevebilirsiniz

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir