Farmakoloji Temel İlkeleri – 2

İlaçların Emilimi

Verilme Yolları

İlaçlar genellikle vücuda hedef doku ya da organın uzağından girerler ve bu nedenle dolaşım yoluyla istenilen etki yerine taşınmaları gerekir. Kan dolaşımına girmesi için bir ilaç verildiği yerden emilmelidir (ilaç doğrudan kan dolaşımına verilmediyse). Emilim hızı ve etkinliği ilacın verilme yoluna bağlı olarak değişir. Aslında, bazı ilaçlar için, emilen miktar bazı yollara verilen dozun sadece küçük bir bölümü olabilir. Sistematik dolaşıma geçen miktarın verilen ilaç miktarına oranı biyoyararlanımı verir. Sık uygulama yolları ve bunların bazı özellikleri arasında şunlar yer alır:

  1. Oral (Yutma): Oral yol maksimum rahatlık sağlar ancak parenteral yolların kullanıldığı duruma kıyasla emilim daha yavaş ve daha az olabilir. Yutulan ilaçlar ilk geçiş etkisine maruz kalır ki bu sırada ajanların önemli bir miktarı sistemik dolaşıma erişemeden barsak duvarı, portal dolaşım ve karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle bazı ilaçlar oral verildiğinde biyoyararlanımları düşüktür.
  2. İntravenöz: İntravenöz yol hemen ve tam emilim sağlar (tanım gereği biyoyararlanım %100’dür) ne var ki uygulama çok hızlı olduğundan yüksek kan düzeylerine erişildiğinden bu yol potansiyel olarak daha tehlikelidir.
  3. İntramusküler: Bir intramusküler enjeksiyon yerinden emilim sıklıkla oral uygulamadan daha hızlı ve tama yakındır (biyoyararlanımı daha yüksektir). İlaç çok fazla irrite edici değilse büyük hacimler (örneğin her kalçaya >5ml) verilebilir. İlk geçiş metabolizmasından kaçınılmış olur ama heprain gibi antikoagülanlar kas içine kanamaya (hematonlar) neden olabileceğinden bu yolla verilmez.
  4. Subkutan: Subkutan yol intramusküler yoldan daha yavaş emişir. Büyük hacimli bolus dozları vermek daha zordur ama heparin bu yolla verildiğinde hematoma neden olmazç İlk geçim metabolizmasından kaçınılmış olunur.
  5. Bukkal ve Sublingual: Sublingual yol (dil altından) hepatik portal devreyi ve ilk geçim metabolizmasını geçerek sistemik venöz dolaşıma doğrudan emilime izin verir. Bu süreç ürünün fiziksel formülasyonuna bağlı olarak hızlı ya da yavaş olabilir. Bukkal yol (dudaklar içe çene arasındaki keseden) sublingual yol ile aynı özelliklere sahiptir.
  6. Restal (Supozituar): Rektal yol ilk geçiş etkisinden kısmen uzak durulmasını sağlar (sublingual kadar olmamakla birlikte). Bunun sebebi spozituarların rektum içinde daha yukarı kayma eğiliminde olması ve bu yerdeki emilimin kısmen portal dolaşım tarafından yapılmasıdır. Büyük miktarlardaki ilaçlar ve tatları kötü olan ilaçlar rektal yollar verilebilir.
  7. İnhalasyon: Respitaruar hastalık durumunda inhalasyon hedef dokuya en yakın ulaşımı sağlar. Büyük ve ince alveoler yüzey kullanıldığından bu yol genellikle hızlı emilim sağlar. İnhalasyon oda sıcaklığında gaz halinde olan ilaçlar (Nitröz oksid, nitrik oksid gibi) ya da kolayca uçucu hale gelenler için (birçok genel anestezik) özellikle uygundur.
  8. Topikal: Topikal yol deriye ya da göz, kulak, burun, boğaz, havayolu ya da vajene lokal etki için uygulamayı içerir. Emilim hızı uygulama bölgesine ve ilaç formülasyonuna göre değişir ama genellikle daha önce listelenen yollardan daha yavaştır.
  9. Transdermal: Transdermal yol sistemik etki için deriye uygulamayı içerir. Emilim genellikle çok yavaş olur (derinin kalınlığı nedeniyle) ama ilk geçiş etkisinden uzak durulmuş olur.
Kan Akımı

Kan akımı intramusküler ve subkutan yerlerden ve şokta ayrıca gastrointestinal kanaldan emilimi etkiler. Yüksek kan akımı ilaç deposu ile kan konsantrasyonu arasındaki gradiyentin fazla olmasını sürdürür ve böylece emilimi kolaylaştırır.

Konsantrasyon

Bir ilacın verildiği yerdeki konsantrasyonu daha önce belirtildiği gibi kana görece konsantrasyon gradiyentinibelirlemekte önemlidir. Fick kanununun işaret ettiği gibi, konstantrasyon gradiyenti emilim hızının major bir belirleyicisidir. Taşıyıcı ilaç konsantrasyonu özellile dermatolojik koşullar için topikal uygulanan ilaçların emiliminde önemlidir.

İlaçların Dağılımı

Dağılımın Belirleyiciler
  1. Organın Büyüklüğü: Organın büyüklüğü kan ile organ arasındaki konsantrasyon gradiyentini belirler. Örneğin, kas dokusuna görece büyük miktarlarda ilaç transfer edildikten sonra bile konsantrasyon düşük kaldığından (ve kan-doku gradiyenti yüksek) iskelet kası büyük miktarda ikaç alabilir. Aksiten beyin daha küçük olduğundan daha az miktarda ilaç verildiğinde bile doku konsantrasyonu artıp kan-doku konsantrasyon gradiyenti sıfıra düşerek ilacın daha fazla alınmasını önler.
  2. Kan Akımı: Dokuya kan akımı alım hızının önemli bir belirleyicisidir ancak kan akımı ilacın dokudaki kararlı durum miktarını etkilemeyebilir. Sonuçta perfüzyonu iyi olan dokularda (örneğin; beyin, kalp, böbrekler, splanknik dokular) genellikle daha yüksek konsantrasyonlara perfüzyonu daha kötü olan dokulardan daha hızlı (yağ, kemik gibi) ulaşırlar. Eğer ilaç hızlıca elimine ediliyorsa, kötü perfüze olan dokulardaki konsantrasyonlar hiçbir zaman anlamlı olarak artmayabilir.
  3. Çözünürlük: Bir ilacın dokudaki çözünürlüğü ilacın kan damarlarını çevreleyen hücre dışı dokudaki konsantrasyonu etkiler. Eğer ilaç hücrelerde çok iyi çözünürse perivasküler hücre dışı boşlukta konsantrasyonu daha düşük olacaktır ve bu damardan ekstravasküler boşluğa difüzyonu kolaylaştıracaktır. Örneğin bazı organlar (beyin dahil) yüksek bir lipid içeriğe sahiptir ve bu nedenle yağda çözünen ajanlardan yüksek bir konsantrasyonu çözür. Sonuçta yağda çok çözünen bir anestezik kan dışına ve beyne yağda çözünürlüğü düşük olan bir ilaçtan daha hızlı ve büyük bir miktarda transfer edilir.
  4. Bağlanma: Bir ilacın kanda ya da bir doku kompartmanındaki makromoleküllere bağlanması ilacın bu kompartmandaki konsantrasyonunu artırma eğilimindedir. Örneğin varfarin plazma albuminine güçlü bir şekilde bağlanmıştır ve bu da varfarinin vasküler kompartman dışına difüzyonunu kısıtlar. Aksine klorokin ekstravasküler doku proteinlerine güçlü bir şekilde bağlıdır ve bu da klorokinin plazma konsantrasyonunda belirgin bir azalmaya neden olur.

Sanal Dağılım Hacmi ve Fiziksel Hacimler

Sanal dağılım hacmi (Vd) bir ilacın vüvuttaki dağılımının yukarıdaki belirteçlerini yansıtan önemli bir farmakokinetik parametredir. Vd vücuttaki ilaç miktarıyla plazma konsantrasyonu arasında ilişki kurar. Tersine çeşitli vücut kompartmanlarının fiziksel hacimleri farmakokinetikte daha az önemlidir.

İlaçların Metabolizması

Bir ilacın metabolizması bazen etkisini sonlandırır ama ilaç metabolizmasının diğer etkileri de önemlidir. Oral yolla verilen bazı ilaçlar sistemik dolaşıma girmeden önce metabolize edilir. İlk geçiş metabolizmasından düşük biyoyararlanımın bir nedeni olarak yukarıda söz edilmiştir. İlaç metabolizması asıl olarak kareciğerde olmakla birlikte, böbrek ve barsaklarda da olur.

İlaç Etkisinin Sonlanmasının Bir Mekanizması Olarak İlaç Metabolizması

Birçok ilacın etkisi (örneğin; sempatomimetikler, fenıtiazinler) ilaç atılımından önce biter çünkü biyolojik olarak inaktif türevlerine metabolize edilirler. Bir metabolitine dönüştürme eliminasyonun bir biçimidir.

İlaç Aktivasyonunun Bir Mekanizması Olarak İlaç Metabolizması

Ön ilaçlar (örneğin; levodopa, minoksidil) verildiklerinde inaktiftirler ve aktif olabilmek için vücutta metabolize edilmelidirler. Birçok ilaç verildiğinde aktiftir ve ayrıca aktif metabolitleri de vardır (benzodiazepinler gibi)

Metabolizma Olmadan İlaç Eliminasyonu

Bazı ilaçlar (lityum gibi) vücutta modifiye edilmez, atılıncaya kadar etki göstermeye devam ederler.

İlaçların Eliminasyonu

Birçok ilacın etki süresi doz yanında son dozdan sonraki eliminasyon hızı (aktif molekülleri nkan dolaşımı ya da vücuttan çıkması) tarafından belirlenir. Bu nedenle plazmadaki konsantrasyonunun zamansal seyrinin bilinmesi birçok ilacın etkisinin şiddeti ve süresini öngörmek açısından önemlidir. İlaç eliminasyonu ilaç atılımı ile aynı şey değildir, bir ilaç atılıma uğramadan çok önce metabolizma ile eliminasona uğrayabilir. Birçok ilaç ve metabolitin atımı asıl olarak böbrek yolu ile olur. Büyük bir istisna olan anestezik gazlar asıl olarak akciğerler tarafından atılır. Aktif metabolitleri olan ilaçlar (örneğin diazepam) için ana molekülün metabolizmayla eliminasyonu, etkinin sonlanması ile eşdeğer değildir. Bu ilaçların etkisi çok uzamış olabilir. Örneğin geri dönüşsüz bir alfa adrenoreseptör inhibitörü olan fenoksibenzamin kana verildikten sonra 1 saatten kısa bir süre içinde elimine edilir. Ancak ikacın etkisi 48 saat sürer.

Birinci Derece Eliminasyon

Birinci derece eliminasyon terimi eliminasyon hızının konsantrasyonla orantılı oldığı anlamına gelir. Yani konsantrasyon ne kadar fazyaysa ilacın birim zamanda elimine edilen miktarı o kadar fazladır. Sonuçta ilacın plazmadaki konsantrasyonu zamanla üstel olarak azalır. Eliminasyonu bitince derece olan ilaçların eliminasyon yarı ömrü vücuttaki ilaç miktarından bağımsız olarak sabittir. Böyle bir ilacın kandaki konsantrasyonu her yarı ömür için %50 azalacaktır. Klinik kullanımdaki birçok ilaç birinci derece kinetik sergiler.

Sıfırıncı Derece Eliminasyon

Sıfırıncı derece eliminasyon terimi eliminasyon hızının konsantrasyondan bağımsız olarak sabit olduğu anlamına gelir. Bu durum klinikte kullanılan konsantrasyonlarda eliminasyon mekanizmalarını doyuran ilaçlarda oluşur. Sonuçta bu ilaçların plazmadaki konsantrasyonları zaman içinde doğrusal olarak azalır. Bu durum etanol ve terapötik ya da toksik konsantrasyonlarda fenitain ve aspirin için tipiktir.

Kaynak:

  • Katzung and Trevor Basic and Clinical Pharmacology 13th Edition
Osman Karakuş

Osman Karakuş

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD -Benim hayat amacım bir gökkuşağı çizmek. Bunu yapabilmek için kırmızı, turuncu, sarı, yeşil, mavi, lacivert ve mor kalemlere ihtiyaç var. Ama benim elimde sadece siyah kalem var. Bu yüzden ben de "Gökkuşağı nasıl çizilir"i yazmaya başladım.

Bunları da sevebilirsiniz

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir