Farmakoloji Temel İlkeleri – 3

Farmakodinamik İlkeler

Farmakodinami, ilaçların biyolojik sistemler üzerindeki etkileriyle uğraşır. Farmakodinamiğin ilkeleri test tüpündeki izole reseptörlerden spesifik hastalıkları olan hastalara kadar tüm biyolojik sistemlerde geçerlidir.

Reseptörler

Reseptörler bir biyolojik sistemdeki spesifik moleküllerdir. Bunlarla ilaçlar etkileşime girerek sistemlerin fonksiyonunda değişiklikler oluştururlar. Reseptörlerin ligand bağlanma özelliklerinin seçici olması gereklidir. Böylece uygun kimyasal sinyale tepki verirken anlamsız olanlara tepki vermez. Reseptörler ayrıca bir ilaç molekülüne bağlandıklarında modifiye olabilmelidirler. Birçok reseptör tanımlanmış, saflaştırılmış, kimyasal olarak karakterize edilmiş ve klonlanmıştır. Büyük çoğunluğu proteindir (DNA gibi başka birkaç makromolekül de vardır). Bir ilaç için reseptör bölgesi, yani tanıma bölgesi, reseptör makromolekülünün spesifik bağlanma yeridir ve ilaç molekülü için görece yüksek seçici bir afinitesi vardır. Bir ilacın reseptörüyle etkileşimi ilacın etkisini başlatan temel olaydır.

Efektörler

Efektörler ilaç-reseptör etkileşimini hücresel aktivitede bir değişikliğe tercüme eden moleküllerdir. Efektörlere eniyi örnekler adenilili siklaz gibi enmizlerdir. Bazı reseptörler aynı zamanda efektörlerdir ve böylece tek bir molekül hem ilaç bağlanma bölgesini hem de efektör mekanizmayı içine alır. Örneğin bir tirozin kinaz efektörü insülin reseptör molekülünün bir parçasıdır ve bir sodyum-potasyum kanalı nikotinik asetilkolin respetörünün efektör kısmıdır.

Yedek Reseptörler

Maksimal ilaç yanıtı (Emax) reseptörlerin maksimumun aktında işgaliyle elde edildiğinde (Bmax) yedek reseptörlerin olduğu söylenir. Pratikte bu belirleme genellikle maksimum etkinin %50’si için gereken konsantrasyonlarla (EC50) maksimum bağlanmanın %50’si için gereken konsantrasyon (Kd) karşılaştırılarak yapılır. EC50 Kd’den küçükse yedek reseptör olduğu söylenir. Bu durum 2 mekanizmanın birinden kaynaklanabilir. Birincisi efektör aktivasyonunun süresi ilaç-reseptör etkileşiminin süresinden çok daha fazla olabilir. İkincisi reseptörlerin gerçek sayısı hazırda bulunan efektörlerin sayısından fazla olabilir. Yedek reseptörlerin varlığı agoniste karşı duyarlılığı artırır çünkü bir ilaç-reeptör etkileşimi olasılığı hazırda bulunan reseptörlerin sayısıyla doğru orantılı olarak artar.

İnert Bağlanma Yerleri

İnert bağlanma yerleri endojen moleküllerin bileşenleridir. Bir ilaca bağlanırlar ama ilacın etkilerine yol açan olaylardan hiçbirini başlatmazlar. Vücudun bazı kompartmanlarında (örneğin; plazma) inert bağlanma yerleri bir ilacın konsantrasyonunu tamponlamakta önemli bir rol oynar çünkü bağlı ilaç difüzyona yol açan konsantrasyon gradiyentine doğrudan katkı yapmaz. Önemli ilaç bağlanma kapasitesi olan en önemli 2 plazma proteini albümin ve orozomukoiddir (a1 asit glikoprotein).

Agonistler ve Parsiyel Agonistler

Bir agonist reseptöre bağlandığında efektör sistemi tam olarak aktive etme kapasitesi olan bir ilaçtır. Bir parsiyel agonist reseptörleri satüre ettiğinde bile tam etkiden daha azını oluşturur. Tam bir agonist varlığında vbir parsiyel agonist inhibitör olarak davranır.

Antagonistler

Kompetetif ve Geri Dönüşsüz Farmakolojik Antagonistler

Kompetetif antagonistler reseptör yerine geri dönüşlü bir biçimde bağlanan ya da yakınında duran ama bu reseptör efektör sistemini aktive etmeyen ilaçlardır. Kompetetif bir antagonist varlığında log doz-yanıt eğrisi daha yüksek dozlara kayar (Yani doz ekseninde horizontal olarak sağa) ama aynı maksimal etkiye ulaşır. Agonist yeterince yüksek bir dozda verildiğinde antagonisti yerinden çıkarabilir ve reseptörleri tamamen aktive edebilir. Terinse geri dönüşsüz bir antagonist maksimumdan aşağıya doğru bir kaymaya neden olurken yedek reseptörler yoksa eğride bir kayma yapmaz. Bir kompetetid antagonistin etkilerinin aksine geri dönüşsüz bir antagonistin etkisinin üstesinden daha fazla agonist eklenerek gelinemez. Kompetitif antagonistler ED50’li artırırlar, geri dönüşsüz antagonistler artırmazlar (yedek reseptörler olmadığı sürece).

Fizyolojik Antagonistler

Bir fizyolojik antagonist farklı bir reseptör molekülüne bağlanarak antagonize ettiği ilaca zıt bir etki oluşturur. Bu nedenle inhibe ettiği ilaçla aynı reseptörle etkileşen farmakolojik antagonistten farklıdır. Bilinen bir örnek histaminin bronkokonstriktör etkisinin (histamin reseptörleri) epinefrinin bronkodilatör etkisi (beta adrenoreseptörler) tarafından antagonize edilmesidir.

Kimyasal Antagonisler

Bir kimyasal antagonist antagonize ettiği ilaçla doğrudan etkileşerek onu uzaklaştırır ya da hedefine ulaşmasını önler. Bir kimyasal antagonist agonistin reseptörü ile etkileşime bağımlı değildir. Kimyasal antagoniste bir örnek kurşunun ve başka bazı toksik metallerin bir şelatörü olan dimerkaproldür. Organofosfat kolinesteraz inhibitörlerindeki fosfor ile güçlü bir şekilde bağlanan pralidoksim bir başka kimyasal antagonist tipidir.

İnvers Agonistler

İnverse agonistler, bir reseptöre bağlanıp, reseptörün yapısal aktivitesini inhibe ederek, reseptörün normal agonistinin yaptığı etkinin terisin yaparlar. Bunun en bilinen örneği, GABA-a reseptörü için benzodiazepin bağlanma bölgesinde B-karbolin’dir.

Kaynak:

  • Katzung and Trevor Basic and Clinical Pharmacology 13th Edition
Osman Karakuş

Osman Karakuş

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD -Benim hayat amacım bir gökkuşağı çizmek. Bunu yapabilmek için kırmızı, turuncu, sarı, yeşil, mavi, lacivert ve mor kalemlere ihtiyaç var. Ama benim elimde sadece siyah kalem var. Bu yüzden ben de "Gökkuşağı nasıl çizilir"i yazmaya başladım.

Bunları da sevebilirsiniz

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir