Yeni Bir İlaç Nasıl Geliştirilir?

Tamamen yeni bir ilaç (yani önceden mevcut ilaçların yapısını ve etkisini taklit etmeyen) geliştirmek, hastalıklar için yeni bir  patofizyolojik sürecin ya da yeni bir substratın keşfedilmesini gerektirir. Bu yeni yolların keşifleri genellikle kamu kurumlarında (üniversiteler ve araştırma enstitüleri) yapılır ve bu hedefler üzerinde olumlu etkileri olan moleküller genellikle aynı laboratuvarlarda keşfedilir.

Bununla birlikte, yeni ilaçların geliştirilmesi ise genellikle endüstriyel laboratuvarlarda gerçekleşir, çünkü yeni bir ilacın optimizasyonu, titiz ve oldukça pahalı kimyasal, farmakolojik ve toksikolojik araştırmaları gerektirir. Aslında, ilaç geliştirilmesinde bu çağdaki en büyük pay, ilaç geliştirme ve pazarlamasında uzmanlaşmış milyon dolarlık şirketlerin de dahil olduğu ilaç endüstrisine verilmesi gerekir. Bu şirketler, temel araştırma sonuçlarını ticari olarak başarılı terapötik ilaçlara dönüştürme konusunda reddedilemez bir yeteneğe sahiptir.

Yeni İlaç Geliştirme

Yeni bir ilacın geliştirilmesinde ilk adım, potansiyel bir yeni ilaç bileşiğinin keşfi veya sentezi, ya da yeni bir ilaç hedefinin keşfedilmesidir. Yeni bir ilaç molekülü sentezlendiğinde veya keşfedildiğinde, bunu izleyen adımlar ilacın biyolojik hedefleriyle olan etkileşimlerini anlamaya çalışmaktır. Yasal olarak ilacın satılmaya başlamadan önce ilaçların etkililiği ve güvenliliği tam olarak gösterilmelidir. İn vitro çalışmalara ek olarak, ilaç metabolizması, farmakokinetik profiller ve ilacın göreceli güvenliği, insan ilaç denemelerine başlamadan önce hayvanlarda in vivo olarak tanımlanmalıdır. Bütün bu aşamalardan sonra insanlar üzerinde yapılacak olan testler (genellikle 3 faz olacak şekilde) yapılabilir. Veri toplama ve güvenlik izlemesi olarak yapılan 4. faz ise ilacın satışına onay verildikten sonra yapılmaktadır.

İlaç İzlemi

İlaç izlemi, farmakolojik profili, yani ilacın aktivitesini ve seçiciliğini tanımlamak için moleküler, hücresel, organ sisteminde yapılan çeşitli analizleri içerir. İlk tarama testlerinin türü ve sayısı farmakolojik ve terapötik hedefe bağlıdır.

Moleküler seviyede, bileşik reseptör bağlanma afinitesi (örneğin homolog hayvan reseptörlerini içeren hücre zarlarına veya mümkünse klonlanmış insan reseptörlerinde) açısından taranabilir. Daha sonra istenmeyen ilaç etkisine veya toksikolojik komplikasyonlara neden olabilecek etkileri öngörmek için çalışmalar yapılabilir. Örneğin, karaciğer sitokromu P450 enzimleri üzerine yapılan araştırmalar, ilgili molekülün bu enzimlerin bir substratı veya inhibitörü olup olmadığını veya diğer ilaçların metabolizmasına müdahale edip etmeyeceğini belirlemek için gerçekleştirilebilir.

Hücreler üzerine yapılan çalışmalarda ise, ilacın ilgili reseptörlerde bir agonist, parsiyel agonist, ters agonist veya antagonist olup olmadığını belirlemek için yapılır. İzole edilmiş dokular, referans bileşiklerle karşılaştırıldığında, farmakolojik aktiviteyi ve yeni bileşiğin seçiciliğini karakterize etmek için kullanılır.

Daha sonra ilacın organ sistemleri ve hastalık modellerine etkisini belirlemek için genel olarak canlı hayvan çalışmaları gereklidir. Örneğin bir aday antihipertansif ilaç için bileşiğin etkilerini karakterize etmek için hipertansiyonu olan hayvanlara bu bileşik verilir. Oral ve parenteral uygulamadan sonra etki süresi ve etkinlikle ilgili kanıtlar toplanır. Eğer ajan yararlı bir aktiviteye sahipse, solunum, gastrointestinal, endokrin ve merkezi sinir sistemleri de dahil olmak üzere diğer ana organlar üzerindeki olası olumsuz etkiler için ayrıca incelenir.

Bu tarama prosedürünün sonunda eğer aday bileşik istenen sonuçları verdiyse, belirli bir hastalıkta kullanılmak üzere bileşik için bir patent başvurusu yapılabilir.

Özel Güvenlik Ve Toksisite Testi

İlk prosedürleri geçen aday ilaçlar, klinik testlerden önce ve klinik testler sırasında potansiyel risk açısından dikkatlice değerlendirilmelidir. İlacın önerilen kullanımına bağlı olarak, preklinik toksisite testi, aşağıdaki tabloda gösterilen prosedürlerin çoğunu veya tümünü içerir. Hiçbir kimyasal tamamen “güvenli” (risksiz) olarak sertifikalandırılamamasına rağmen, amaç ilaç adayına maruz kalma ile ilişkili riski tahmin etmektir ve bunu terapötik ihtiyaçlar ve olası ilaç kullanımı süresi bağlamında dikkate almaktır.

Gerekli tüm verileri toplamak ve analiz etmek için genellikle 4-6 yıllık klinik test gerekir. İnsanlarda yapılan deneyler, ancak yeterli akut ve subakut hayvan toksisite çalışmaları tamamlandıktan sonra başlanılabilir. Kanserojenlik çalışmaları da dahil olmak üzere hayvanlarda kronik güvenlik testleri genellikle klinik denemelerle eş zamanlı olarak yapılmaktadır. Klinik çalışmaların her aşamasında, gönüllüler ilacın araştırma durumunun yanı sıra olası riskler hakkında bilgilendirilmeli ve deneye tamamen kendi rızaları ile katılmaları sağlanmalıdır.

Klinik Araştırma Fazları

a. Faz 1

Faz 1’de, az sayıda (20-100) sağlıklı gönüllüde deneyler yapılır. Ancak ilacın, kanser ve AIDS terapisinde olduğu gibi, ciddi toksisiteye sahip olması bekleniyorsa, sağlıklı gönüllüler yerine ilgili hastalığı olan gönüllüler faz 1’e katılır. Bu çalışmalar güvenli klinik doz aralığının olası sınırlarını belirlemek için yapılır. Bu aşamada tahmin edilebilir birçok toksisite tespit edilir. Absorpsiyon, yarı ömür ve metabolizmanın farmakokinetik ölçümleri sıklıkla yapılır. Faz 1 çalışmaları genellikle araştırma merkezlerinde özel olarak eğitilmiş klinik farmakologlar tarafından yapılır.

b. Faz 2

Faz 2’de, ilaç etkinliğini ve herhangi bir sonraki denemede kullanılacak dozları belirlemek için ilgili hastalığı olan hastalarda çalışılmaktadır. Yine az sayıda hasta (100–200) ayrıntılı olarak incelenmektedir. Araştırma da kullanılan ilaca ek olarak bir plasebo ilacı ve halihazırda kullanılan bir aktif ilacı (pozitif kontrol) içeren tek kör bir tasarım kullanılır. Faz 2 çalışmalar genellikle özel klinik merkezlerinde yapılır. Bu aşamada daha geniş bir toksisite aralığı tespit edilebilir. Faz 2 aşaması en yüksek ilaç başarısızlığı oranına sahip olan aşamadır ve ilaçların sadece% 25’i 3. aşamaya geçebilmektedir.

c. Faz 3

Faz 3’te, ilacın güvenliliği ve etkililiğini daha fazla sağlamak için ilgili hastalığı olan çok sayıda hasta (genellikle binlerce) değerlendirilir. Faz 1 ve 2’de toplanan bilgileri kullanarak, faz 3 çalışmalar, plasebo etkileri, hastalığın değişken seyri vb. nedeniyle oluşan hataları en aza indirmek için tasarlanmıştır. Bu nedenle, çift-kör ve çaprazlama teknikleri sıklıkla kullanılır. Faz 3 çalışmalar genellikle ilacın nihai kullanımı için öngörülenlere benzer ortamlarda yapılır. Faz 3 çalışmalarının tasarlanması ve uygulanması zordur ve genellikle oldukça pahalıdır. İlaç, piyasa için tasarlandığı şekilde formüle edilmiştir. Araştırmacılar genellikle tedavi edilen hastalık konusunda uzmandır.

3. fazdaki sonuçlar beklentileri karşılarsa, ilacın satılması  için izin başvurusu yapılır. Satış onayı için FDA’ya başvuru yapılır. Yeni ilaç başvurusunun onaylanmasına (ya da reddine) neden olan FDA incelemesinin süresi aydan yıla değişebilir. Örneğin, beklenmeyen ancak muhtemel ciddi toksisiteler gibi problemler ortaya çıkarsa, ilave çalışmalar gerekli olabilir ve onay süreci birkaç yıl daha uzayabilir.

Acil ihtiyaç durumunda (örneğin, kanser kemoterapisi), preklinik ve klinik testler ve FDA incelemesi hızlandırılabilir. Ciddi hastalıklar için FDA, 3. faz çalışmaları tamamlanmadan önce yeni bir ilacın kontrollü bir şekilde satılmasına izin verebilir. Hayatı tehdit edici hastalıklar için, 2. faz çalışmaları tamamlanmadan önce bile kontrollü satışa izin verebilir. “Hızlı takip”, “öncelikli onay” ve “hızlandırılmış onay”, yeni ilaçların pazara girmesini hızlandırmak için uygulanan FDA programlarıdır.

ç. Faz 4

Bir ilacın satışı için onay alındıktan sonra, 4. faz başlar. Bu, çok sayıda hastada gerçek kullanım koşulları altında yeni ilacın güvenliğini izleme anlamına gelmektedir. Satış başladıktan sonra hekimler tarafından, toksisitenin dikkatli ve eksiksiz rapor edilmesi çok önemlidir, Kronik dozlama ile ortaya çıkabilecek ve 1/10.000 gibi düşük oranlarda ortaya çıkabilecek yan etkiler için bu durum son derece önemlidir. Faz 4’ün sabit bir süresi yoktur.

Bir patent başvurusunun yapılmasından yeni bir ilacın pazarlanması için onaylanmasına kadar geçen süre 5 yıl veya çok daha uzun olabilir. ABD’de bir patentin kullanım ömrü 20 yıl olduğundan, patentin sahibi (genellikle bir ilaç firması), yeni ilaç başvurusunun onaylanmasından sonra yalnızca sınırlı bir süre için ürünü pazarlamak için özel haklara sahiptir. FDA inceleme süreci uzun olabileceğinden, inceleme tarafından tüketilen zaman bazen patent ömrüne eklenir. Patentin sona ermesinden sonra, herhangi bir şirket aynı ilacı jenerik olarak üretebilir. Şu anda, ABD’deki reçetelerin yarısından fazlası jenerik ilaçlar içindir.

Kaynak:
  • Katzung and Trevor Basic and Clinical Pharmacology 13th Edition
Osman Karakuş

Osman Karakuş

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD -Benim hayat amacım bir gökkuşağı çizmek. Bunu yapabilmek için kırmızı, turuncu, sarı, yeşil, mavi, lacivert ve mor kalemlere ihtiyaç var. Ama benim elimde sadece siyah kalem var. Bu yüzden ben de "Gökkuşağı nasıl çizilir"i yazmaya başladım.

Bunları da sevebilirsiniz

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir